QUÍMICA ORGANOMETÁLICA. APLICACIONES EN CATÁLISIS UCM 2018 – 2019

ISABEL COLOMA MANJÓN – CABEZA 

DAWID KRYSTIAN FELER BRYK 

PATRICIA IZQUIERDO GARCÍA 

ANA MARÍA LOBO OJEDA 

RAMÓN LORTZING MARTÍNEZ 

MARCOS MARTÍNEZ FERNÁNDEZ

ÍNDICE 

1. INTRODUCCIÓN

    1.1. PRECEDENTE HISTÓRICO

    1.2. LA EVOLUCIÓN DE LAS INVESTIGACIONES DEL PALADIO

2. REACCIÓN DE HECK

3. CICLO CATALÍTICO

4. APLICACIONES

5. VENTAJAS
6.PÓSTER

7. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN

El descubrimiento del paladio por el químico inglés William Wollaston data de 1803. Aunque fue Percival Norton Johnson, fundador de “Johnson Matthey”, una refinería de oro, quien advirtió del uso del paladio en química. No es hasta 1946 cuando comienza a utilizarse como catalizador para reacciones de hidrogenación de productos insaturados, debido a sus propiedades alquenófilas. Sin embargo, hay que esperar hasta finales de los años 60 a que Richard F. Heck demuestre el gran potencial del paladio como metal catalítico para reacciones de acoplamiento C – C, y consolide su protagonismo dentro de la síntesis orgánica moderna. De hecho, a causa del desarrollo de un campo de la química tan importante como las metodologías de acoplamiento en química orgánica, Richard F. Heck, E. Negishi y A. Suzuki fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 2010.

«Por el acoplamiento cruzado catalizado por paladio en síntesis orgánica»

Las reacciones de acoplamiento son una herramienta fundamental en química orgánica, ya que, a través de ellas se pueden generar enlaces C – C y C – X (X = heteroátomo), con excelentes rendimientos y selectividades. Es por ello que han llegado a adquirir un papel fundamental en la industria de productos fitosanitarios y farmacéuticos. En esta última, en el año 2011, las reacciones de formación de enlaces C – C supusieron el 11,5 % del total de procesos llevados a cabo para la síntesis de productos de alto valor añadido, donde el 40,6 % de estas transformaciones se llevaron a cabo a través de reacciones de tipo Suzuki-Miyaura o Mizoroki-Heck (1).

1.1.PRECEDENTE HISTÓRICO.

Wurtz (2) dio a luz al primer trabajo de acoplamientos C – C, naciendo así un nuevo campo en química que no dejará de desarrollarse a partir de este momento. Persuadidos por la aportación de Wurtz en esta incipiente rama química, Fittig y Tollens (3) completaron su trabajo, entre 1862 y 1864, con el homoacoplamiento de haluros de arilo. A finales de esa década, en 1869, Glaser (4) publicó un estudio donde describía el primer acoplamiento Csp – Csp. En 1901 Ullmann (5) amplió el campo de utilidad del Cu, demostrando la posibilidad de llevar a cabo acoplamientos de tipo Csp 2 –Csp 2. A pesar de estos remarcables logros, estas nuevas aportaciones seguían estando limitadas en dos puntos clave:

a) El uso de metales en cantidades estequiométricas o superestequiométricas, considerando que, además, éstos son poco solubles en el medio de reacción.

b) Los problemas de selectividad debido a las numerosas reacciones secundarias observadas en este tipo de procesos, al llevar a cabo reacciones de acoplamiento cruzado

Los trabajos de Job (en 1923) (6) y Meerwein (en 1939) (7) representan las primeras demostraciones de que la formación de enlaces C – C es posible con el uso de metales en cantidades catalíticas.

En la década de los años 70, Kochi demostraría la actividad catalítica de metales como la plata (8), el cobre (9) y el hierro (10) en reacciones de acoplamiento, así como el estudio mecanístico de estos procesos, consolidando las bases del actual entendimiento de estas transformaciones.

A partir del final de la 2ª Guerra Mundial, la industria europea comienza a mostrar cierto interés en el paladio, debido a la afinidad que mostraba por los dobles y triples enlaces, al ser usado como catalizador en reacciones de hidrogenación de este tipo de sustratos insaturados (11). Tras La Guerra, Europa debía ser reconstruida, y requería de fuentes baratas de plásticos, así como de productos químicos de alto valor añadido

Dentro de este contexto surge, de forma algo accidental, el boom de “la química del paladio” en la década de los años 50. En el instituto central de investigación Wacker Chemie, químicos liderados por Hafner, comenzaron a trabajar en la síntesis de óxido de etileno a partir de etileno. Al hacer pasar una corriente de etileno y oxígeno sobre un lecho de carbón con paladio, se generó acetaldehído de forma inesperada como producto mayoritario. Esta fructífera observación derivo en lo que ahora es conocido como el proceso Wacker (12) [Esquema 1-1].

La investigación de Wacker Chemie sienta unas bases sólidas que permitirá el desarrollo de la química organometálica del paladio en aplicaciones catalíticas de síntesis orgánica durante todo lo que queda del siglo XX, y que, en la actualidad, sigue en marcha.

1.2.LA EVOLUCIÓN DE LAS INVESTIGACIONES DEL PALADIO.

Richard F. Heck continúa con sus estudios de postdoctorado en la compañía “Hércules Powder Co.”. Heck planteó un experimento que permitió despejar las dudas: en acetonitrilo a 0 ºC bajo una corriente de etileno, añadió acetato de fenilmercurio, observando una transformación química inmediata (14). Esta observación culminó en 1968 con la publicación de 7 artículos en un mismo año con Heck como único autor, sobre reacciones de organomercuriatos con alquenos, en presencia de Li2[PdCl4] (15).

En 1968, de forma independiente y prácticamente a la par, Heck (16) y Mizoroki (17) describieron el acoplamiento de haluros de arilo, bencilo y estirilo con alquenos utilizando Pd como catalizador.

En 1975, tres grupos desarrollan prácticamente en paralelo la catálisis de reacciones de acoplamiento cruzado de haluros de vinilo o arilo con acetilenos terminales: los de Heck (18), Cassar (19) y Sonogashira (20). Sonogashira describió un método muy selectivo en el que las transformaciones transcurren en condiciones suaves (a temperatura ambiente), al usar Cu como co-catalizador.

En 1976, Negishi describió reacciones entre ioduros de arilo y acetiluros de zinc catalizadas con [PdCl2(PPh3)2] de forma satisfactoria, al obtener predominantemente alquinos derivados del proceso de acoplamiento (21). Dos años después, la síntesis de cetonas a través del acoplamiento de cloruros de aroílo con organometálicos de estaño (22).

En 1979, Suzuki demostró que era posible llevar a cabo reacciones de acoplamiento con participación de ácidos borónicos cuando se utilizaban cantidades estequiométricas de Pd para catalizar los procesos (23).

Actualmente, los estudios se centran en el desarrollo profundo y el ajuste fino de cada tipo de acoplamiento, a través de la variación de ligandos, la búsqueda de nuevos medios de reacción alternativos a los disolventes tradicionales y la ampliación máxima posible del tipo de sustratos y grupos funcionales compatibles con estos procesos de acoplamiento.

2. REACCIÓN DE HECK

La adición oxidativa de Pd (0) a un haluro, acetato o triflato insaturado, seguida de una reacción con una molécula orgánica insaturada (generalmente un alqueno), produce como reacción global la sustitución de un átomo de hidrógeno vinílico (o alílico) del grupo insaturado [Esquema 2-1].

➢ Si hay dos hidrógenos en beta, la eliminación sin conduce preferentemente al alqueno E.

➢ La reacción solo da rendimientos aceptables con Pd.

➢ Presiones elevadas favorecen la velocidad del proceso.

➢ La primera etapa esta desfavorecida en presencia de grupos electrodadores.

➢ Los ioduros reaccionan mejor que los bromuros, y los cloruros generalmente no reaccionan.

➢ La etapa de inserción está favorecida por sustituyentes electroatractores en el alqueno.

Una investigación electroquímica para este clásico ciclo catalítico de la reacción de Heck por Amatore y col. (24) enfatiza el papel mecanístico de los aniones acetato, haluro y triflato. De acuerdo con sus investigaciones, la participación de complejos de paladio se lleva a cabo en forma aniónica preferentemente a la neutra. De esta manera, la influencia de los aniones en la velocidad de la adición oxidativa es justificable.

En el proceso de carbopaladiación, se lleva a cabo un control exquisito de la quimio-, regio- y estereoselectividad (25). Previamente a la inserción la molécula orgánica insaturada, se produce la coordinación de esta al paladio vía polar (P) o no-polar (N), que se considera un proceso concertado (26) [Figura 2-2]:

La polaridad del medio, la naturaleza del ligando y del anión rigen si el proceso va vía P o N. En definitiva, la reacción de Heck está gobernada por la densidad electrónica y el impedimento estérico de la molécula orgánica insaturada.

Un estudio de la arilación del estireno (27), llevado a cabo en condiciones estequiométricas, mostró que la regioselectividad dependía del grado de carácter catiónico del intermedio aril-paladio. Las condiciones de reacción que promueven la vía P disminuyen la regioselectividad de la reacción. La flexibilidad conformacional del ligando quelante juega también un papel clave en el proceso [Figura 2-2].

Las posibles rutas de β-eliminación de hidruro otorgan problemas mayores de regioselectividad, así como la posibilidad de que la molécula orgánica insaturada se reinserte al complejo de paladio, produciendo productos de isomerización.

 A pesar de estas dificultades, se han desarrollado variantes enantioselectivas de la reacción de Heck (28). Ligandos quelantes quirales (29) permiten inducir la quiralidad en el producto como, por ejemplo, (R)-BINAP:

Mayor enantioselectividad puede conseguirse cuando las condiciones de reacción favorecen la vía P, ya que el ligando quiral permanece unido al paladio de forma bidentada y la inducción quiral es más efectiva.

3. CICLO CATALÍTICO

El ciclo catalítico de la reacción de Heck es el que se observa en el Esquema (3-1).

El catalizador

El objetivo último del ciclo catalítico es la formación de un enlace C – C de acoplamiento cruzado. Los precursores catalíticos más habituales en la reacción de Heck son de paladio con estado de oxidación formal (II), como por ejemplo [Pd(OAc) 2], y se encuentran en equilibrio con compuestos de Pd(0). Este equilibrio se favorece si en el medio de reacción hay ligandos neutros dadores de pares de electrones como la trifenilfosfina (PPh3) (30).

La formación del complejo de paladio catalíticamente activo, [Pd(PPh3)2] será la etapa determinante para que pueda iniciarse el ciclo. Una vez formado el complejo de Pd(0) tiene lugar la adición oxidativa. (30)

Adición oxidativa

El enlace R – X se puede romper fácilmente para formar los enlaces R – [Pd] – X. La velocidad con que a la que esta etapa tenga lugar también depende de las propiedades químicas de X, la velocidad varía de la siguiente forma: I > OTf > Br > Cl. (31)

Carbopaladiación

Inicialmente, la olefina se asocia al complejo de paladio, lo que requiere de la disociación de un ligando existente. El ciclo produce un enlace fuerte Pd – X y un enlace débil Pd – PR3. Por ello, se producirá la salida de un ligando fosfina y la olefina se asociará al entorno plano cuadrado del paladio, como se observa en la ruta A (X = Cl, Br, I). Este mecanismo inicialmente propuesto, resulta ser poco realista, ya que el compuesto que planteado como intermedio no presenta propiedades catalíticas (32). Esta situación llevó a la introducción de triflatos o acetatos (X), ligandos que se asocian poco al paladio, como grupos salientes y que de esta manera se produzca la salida de X y no del ligando fosfina, esta alternativa se muestra en la ruta B. (29)

Como se observa en los esquemas de ambas rutas, una vez que se produce la asociación de la olefina, tiene lugar de forma irreversible la inserción de la olefina en el enlace Pd – R (29), el grupo R ataca como nucleófilo a la olefina que, al estar coordinada a un metal, en este caso el Pd, es un electrófilo. Si la olefina está sustituida, esta etapa será clave en lo que respecta a la estereoquímica del producto final.

β-eliminación

La β-eliminación es una reacción de descomposición de un complejo metal-alquilo para dar un complejo metal-hidruro y un alqueno. Siendo su reacción inversa a la inserción A B 10 1,2 de alquenos en enlaces M-H. En esta etapa se obtiene el producto de acoplamiento cruzado C-C.

El requisito fundamental es la existencia de al menos un hidrógeno en posición beta. También, es necesario que el compuesto tenga 16 electrones de valencia como máximo, ya que el centro metálico ha de estar electrónica y coordinativamente insaturado. Además, se debe permitir la coplanaridad del metal con dicho hidrógeno ya que se trata de un proceso sin concertado (33).

El equilibrio inserción-eliminación se desplaza en el sentido de la inserción siempre que existan grupos electroatrayentes en el alqueno, cuando el producto esté excesivamente tensionado o grupos voluminosos impidan la disposición coplanaria del metal e hidrógeno (33).

Eliminación reductora

La eliminación reductiva o reductora es la reacción inversa a la adición oxidativa. Consiste en la formación de un compuesto A-B a partir de un complejo LnM(A)(B) en el que A y B son ligandos sigma dadores:

Tal como indica su nombre, la reacción conlleva la reducción del estado de oxidación del metal, volviendo a su valor original y reiniciando el ciclo catalítico. Experimentalmente sea demostrado que se trata de una reacción intramolecular. Además, A y B deben de estar en cis para poder dar lugar a esta (33)

4. APLICACIONES

Las reacciones de acoplamiento C – C presentan una gran variedad de aplicaciones, ya que la generación de estos enlaces C – C, o bien C – X, son una herramienta muy importante en química orgánica dado que permite construir esqueletos moleculares complejos a partir de otros más sencillos (34). Concretamente, la reacción de Heck es una de la que más aplicaciones tiene ya que se ha estudiado exhaustivamente, consiguiendo mejoras en los catalizadores y, por tanto, en los rendimientos y selectividades.

Podemos encontrar las siguientes aplicaciones en función del tipo de industria, encontrándose un mayor número en la farmacéutica.

1. Industria farmacéutica: gran impacto en este campo ya que a través de esta reacción se han conseguido tratamientos contra diversas enfermedades.

- Tratamiento contra el SIDA: síntesis de la Rilpivirina. Se trata de un inhibidor de la transcriptasa inversa

- Tratamiento contra el asma: síntesis de Montelukast, el cual bloquea los receptores de los leucotrienos, inhibiendo de esta manera la broncoconstricción.

- Síntesis de la (-)-morfina: reacción en cadena que comienza con una reacción de acoplamiento C – C. (34)

2. Industria textil: la reacción de Heck se utiliza para producir tintes de alta calidad. (35)

3. Fabricación de diodos orgánicos para pantallas OLED. (35)

4. Síntesis de herbicidas: Prosulfuron

5. Aplicaciones en estudio: síntesis de (+)-discodermolida. Se trata de un compuesto en estudio para futuros fármacos anticancerosos. (34)

5. VENTAJAS

La reacción de Mizoroki – Heck (1968-1973), para el acoplamiento de haluros de arilo, bencilo y estirilio con alquenos, utilizando Pd como catalizador, ofrece múltiples ventajas a nivel industrial y en los sectores farmacéutico, textil y agroalimentario:

• Es el mejor método para la preparación de olefinas disustituidas a partir de olefinas monosustituidas.

• La cinética y el rendimiento de la reacción no se ven afectados, o lo hacen muy poco, por la naturaleza electro – dadora o electro – aceptora de los sustratos.

• Por este motivo, la reacción es compatible con prácticamente cualquier grupo funcional, aunque suele ir más rápido con olefinas que poseen grupos electroatractores.

• El grado de sustitución de la olefina tiene una alta influencia sobre la cinética de reacción, controlando este parámetro, es posible llevar a cabo acoplamientos quimioselectivos.

• La estereoespecificidad de estos procesos —inserción migratoria de la olefina y 𝛽-eliminación del hidruro de Pd— es de tipo sin.

• No es sensible al aire ni a la humedad, y puede llevarse a cabo en una amplia gama de disolventes, aunque es conveniente desgasificarlos para mantener la actividad del catalizador de Pd.

Así, la principal ventaja de la reacción de Heck, y la característica fundamental que la diferencia del resto de reacciones de acoplamiento C – C, es que no es necesario el empleo de un compuesto organometálico como compañero de acoplamiento y, por tanto, no es necesaria una etapa de transmetalación para que el proceso tenga lugar.


Esperamos que la lectura de nuestro trabajo haya sido de su agrado. 
Atentamente: Isa, David, Patricia, Ana, Ramón y Marcos.


6. PÓSTER

7. BIBLIOGRAFÍA

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35.  MSc Alejandro Víctor Martínez Esteban. Tesis Doctoral: Diseño de Catalizadores basados en Nanopartículas de Paladio, para Reacciones de Interés Sintético. iSQCH